Экспрессия генов относится к процессу, посредством которого генетический код, или ДНК, используется для синтеза функциональных генных продуктов, таких как белки и РНК. Полнота наблюдаемых признаков организма, также называемая его фенотипом, зависит от того, какие гены экспрессируются в каждой клетке в данный момент времени. Хотя каждая клетка содержит полный геном организма, каждый тип клеток экспрессирует только подмножество генов, которые требуются для его конкретной структуры и функции. Экспрессия генов регулируется сложными клеточными механизмами, которые контролируют, будет ли происходить транскрипция и трансляция гена.
Наблюдаемые характеристики организма, или его фенотип, включают морфологические признаки, такие как рост и цвет глаз, а также физиологические признаки, такие как группа крови. Общая сумма фенотипов организма включает его общие наблюдаемые признаки. Эти признаки определяются генетическим составом организма, или генотипом, а также влиянием окружающей среды. Связь между генотипом и фенотипом создается экспрессией генов — транскрипцией генетической информации, закодированной в ДНК, в функциональные продукты, такие как РНК и белок. Экспрессия генов контролирует, когда и где каждый ген «включается» или «выключается» в бесчисленных типах клеток организма. В то время как каждая клетка содержит полный комплект ДНК организма, специализированные клетки, такие как нейроны или гепатоциты, экспрессируют только подмножество генов, которые требуются для структуры и функции этой конкретной клетки.
Центральная догма молекулярной биологии описывает поток генетической информации внутри клетки от ДНК к РНК и к белку. Она гласит, что ДНК кодирует необходимую информацию для синтеза всех белков организма. Этот генетический код должен быть сначала транскрибирован в информационную РНК (мРНК) — молекулярное промежуточное вещество. Затем мРНК предоставляет шаблон для синтеза белка посредством трансляции. Таким образом, экспрессия генов требует как транскрипции, так и трансляции соответствующих генов. Совокупность наблюдаемых физических и биохимических признаков организма – фенотип – определяется тем, какие гены экспрессируются в виде функциональных белков в каждой клетке.
Транскрипция – это процесс, посредством которого генетический код в ДНК копируется в переходные молекулы мРНК. Это происходит в ядре, где находится ДНК. Транскрипция – это первый шаг в экспрессии генов, и она строго регулируется белками, называемыми факторами транскрипции. Факторы транскрипции связываются со специфическими последовательностями ДНК, называемыми энхансерами или промоторами, расположенными рядом с интересующим геном. В зависимости от фактора транскрипции он может либо активировать, либо подавлять транскрипцию. Активирующие факторы транскрипции привлекают РНК-полимеразу и общие факторы транскрипции, которые затем облегчают транскрипцию нижестоящего гена. Репрессоры, наоборот, блокируют доступ транскрипционного аппарата к ДНК.
После транскрипции дальнейшая регуляция экспрессии генов может происходить через посттранскрипционные механизмы, которые контролируют стабильность, локализацию и трансляцию мРНК. Например, полиаденилирование транскриптов мРНК повышает их стабильность, в то время как связывание регуляторных микроРНК приводит к целенаправленной деградации мРНК. Транспорт мРНК из ядра в цитоплазму также регулирует экспрессию генов пространственно. Попав в цитоплазму, трансляция мРНК в белок может регулироваться с помощью связывающих РНК белков, которые блокируют рибосомный трансляционный аппарат. В целом, существует несколько посттранскрипционных механизмов для тонкой настройки того, когда и где происходит экспрессия генов.
Трансляция — это процесс, посредством которого код мРНК декодируется в полипептидную цепь с помощью молекул тРНК в рибосоме. Как и транскрипция, трансляция также строго регулируется в клетке для контроля экспрессии генов. Регуляция трансляции в основном происходит на этапе инициации и включает регуляторные белки, называемые факторами трансляции. Факторы инициации регулируют сборку рибосомного комплекса на транскрипте мРНК. Факторы высвобождения вызывают гидролиз завершенного полипептида из цепи тРНК после завершения трансляции. Таким образом, контроль инициации трансляции определяет, произойдет ли и когда произойдет синтез белка. Другие механизмы, такие как фосфорилирование, также могут регулировать активность компонентов аппарата трансляции.
Помимо генетической регуляции, экспрессия генов также контролируется эпигенетическими механизмами, которые изменяют структуру и доступность ДНК без изменения ее последовательности. Это включает метилирование ДНК и модификацию гистонов. Метилирование ДНК включает добавление метильных групп к динуклеотидам CpG, что обычно подавляет экспрессию генов. Гистоновые белки, которые обволакивает ДНК, также могут быть химически модифицированы посредством ацетилирования, метилирования и т. д. Эти модификации влияют на то, насколько плотно или свободно упакована ДНК, и, таким образом, на доступность для транскрипции. Эпигенетика допускает фенотипическую изменчивость без мутации и контролирует паттерны экспрессии генов в ходе развития.
Хотя каждая соматическая клетка содержит полный геном организма, в любой данной клетке экспрессируется только подмножество генов. Экспрессируются те гены, которые необходимы для функций этой конкретной клетки, в то время как ненужные гены остаются молчащими. Например, ген инсулина экспрессируется только в бета-клетках поджелудочной железы. Эта дифференциальная экспрессия генов, контролируемая регуляторными механизмами, позволяет клеткам иметь специализированные структуры и выполнять определенные задачи. Специфичные для клеток транскрипционные регуляторы, такие как факторы транскрипции, определяющие линию, активируют экспрессию только тех генов, которые необходимы в этом типе клеток.
Наблюдаемые признаки и общий фенотип организма определяются тем, какие гены экспрессируются в каждом типе клеток. Например, гены, кодирующие выработку и отложение меланина, экспрессируются в меланоцитах, придавая коже и волосам пигментацию. Гены, контролирующие развитие конечностей, экспрессируются клетками в зачатках конечностей для управления правильным формированием рук и ног. Нарушения в этих регуляторных процессах могут привести к измененным фенотипам, таким как альбинизм или деформации конечностей. Различия в наблюдаемых признаках даже между особями одного вида в значительной степени обусловлены различиями в моделях экспрессии генов, а не вариациями последовательности генов.
Морфологические фенотипы, такие как рост, цвет глаз и текстура волос, диктуются экспрессией генов. Например, фактор транскрипции PAX3 экспрессируется в меланобластах и включает экспрессию генов, участвующих в синтезе меланина, таких как TYR, TYRP1 и DCT. Точный уровень вырабатываемых пигментов, таких как эумеланин и феомеланин, определяет цвет волос и глаз. Аналогично, рост во многом определяется экспрессией гена гормона роста в передней доле гипофиза, который регулирует выработку инсулиноподобных факторов роста, стимулирующих рост скелета.
Физиологические фенотипы, такие как группа крови и паттерны метаболизма лекарств, также соответствуют экспрессии генов. Экспрессия гликозилтрансфераз ABO, которые добавляют сахара к антигену H на эритроцитах, определяет, имеет ли человек группу крови A, B, AB или O. Для метаболизма лекарств уровни экспрессии ферментов цитохрома P450 (CYP) в печени контролируют скорость катаболизма лекарств. Существует более 1000 генов CYP, и уровни экспрессии существенно различаются у разных людей, влияя на реакцию на лекарства.
Поведенческие фенотипы также могут коррелировать с паттернами экспрессии генов. Например, ген рецептора вазопрессина 1a экспрессируется на более высоком уровне в вентральном паллидуме моногамных видов полевок по сравнению с беспорядочными. Эта восприимчивость к сигналу вазопрессина опосредует моногамное поведение. У людей также повышенная экспрессия моноаминоксидазы А, которая разрушает нейротрансмиттеры, такие как серотонин и дофамин, связана с агрессивным поведением.
В то время как большинство фенотипических признаков являются результатом небольшого вклада многих генов, некоторые характеристики в значительной степени определяются паттерном экспрессии одного гена. Часто это приводит к менделевским или моногенным заболеваниям, когда ген дефектен. Например, экспрессия гена болезни Хантингтона с расширенным тринуклеотидным повтором вызывает нейродегенерацию и психиатрические проблемы. Аналогично дефектный ген трансмембранного рецептора кистозного фиброза приводит к густой секреции слизи в дыхательных путях и других системах органов.
В отличие от эффектов одного гена, большинство наблюдаемых признаков и восприимчивости к болезням зависят от комбинации нескольких генов вместе с факторами окружающей среды. Они считаются сложными признаками, поскольку не следуют строгим менделевским моделям наследования. Даже рост существенно различается у разных людей из-за различий в тысячах генов, которые регулируют рост и питание. Аналогично, склонность к сердечным заболеваниям, диабету и раку включает как генетические факторы, так и факторы образа жизни. Исследования ассоциаций по всему геному помогают выявить общие генетические варианты, связанные с этими сложными признаками.
Помимо аддитивных эффектов, продукты генов также могут взаимодействовать друг с другом способами, которые влияют на фенотип. Например, некоторые мутации сами по себе оказывают минимальный эффект, но вызывают серьезные дефекты при сочетании у одного и того же человека, явление, называемое синтетической летальностью. Эпистаз — еще один пример, в котором фенотип, продуцируемый одним геном, зависит от генотипа другого гена. Эти генетические взаимодействия демонстрируют, что фенотипическая экспрессия объединяет входы от многих генов.
В то время как генотип организма остается фиксированным, паттерны экспрессии генов динамически реагируют на изменения окружающей среды. Это позволяет настраивать фенотипы в соответствии с условиями окружающей среды. Например, воздействие УФ-излучения вызывает повышенную экспрессию генов выработки меланина, что приводит к загару кожи. Терморегуляция представляет собой еще один пример, поскольку более низкие температуры вызывают дифференциацию адипоцитов и выработку жира для изоляции тела. Окружающая среда может оказывать глубокое влияние на фенотипы посредством регуляции экспрессии генов.
Изменения в экспрессии генов, вероятно, вносят значительный вклад в фенотипическую эволюцию и дивергенцию между видами. Мутации в регуляторных последовательностях, которые изменяют экспрессию целевого гена, способствуют быстрым эволюционным изменениям. Например, повышенная экспрессия гена гормона роста гипофиза увеличила темпы роста у домашнего скота по сравнению с дикими турами. Кроме того, дупликации генов обеспечивают избыточность, которая допускает ранее летальные мутации, позволяя неофункционализацию дублированных копий. Таким образом, измененная регуляция генов обеспечивает гибкий механизм фенотипической адаптации.
Подводя итог, можно сказать, что наблюдаемые признаки организма и общий фенотип зависят от того, какие гены экспрессируются в каждой из его клеток и тканей. Хотя каждая клетка обладает полным геномом, только подмножество генов активно транскрибируется и транслируется в белки в любом данном типе клеток. Регулирование экспрессии генов контролирует эту селективную активность генов и тем самым формирует фенотипические результаты. Разнообразие регуляторных механизмов модулирует транскрипцию, процессинг мРНК и трансляцию для точной настройки того, где, когда и в какой степени экспрессируется каждый ген. Эти процессы в конечном итоге формируют связь между генотипом и фенотипом, которая лежит в основе всех аспектов наблюдаемых признаков организма.